厚生労働科学研究費補助金事業「微量化学物質によるシックハウス症候群の病態解明、診断・治療対策に関する研究」（平成15-17年度）「一般市中病院でのシックハウス症候群の診断と治療方法を研究-近赤外線酸素モニターによるシックハウス症候群の診断・経過観察：化学物質吸入負荷試験と起立試験-6年間のまとめ」の報告では近赤外線酸素モニターによるシックハウス症候群の病態把握とそれを使った経過観察の経過がまとめられた3）。
シックハウス症候群・化学物質過敏症例の病状を追跡し、経過や治療効果を判断するためには、病状の判断が必要である。気道粘膜や皮膚の病状は診察所見で確認することができるが、神経系の病状変化は自覚症状にたよることが多く病態の客観的な把握が難しい。神経系の病状経過を正確に評価するためには、自覚症状に依存しないなんらかの他覚的検査が必要である。そこで、注目した検査が、苦痛を伴わず、繰り返し実施でき、病状を他覚的に判断することができる検査方法、近赤外線による脳内血流モニター（近赤外線組織酸素モニター Near infrared spectroscopy：NIRS）である４）。
２．１測定方法
NIRSは、組織に近赤外線を照射し反射してきた近赤外線の減衰を測定し、組織内の酸素化ヘモグロビン濃度（O2Hb）の変化を計測することにより脳内の血流状態（組織内の酸素状態）を経時的に観察することができる（図１）。
図１ 近赤外線酸素モニターの原理
図２ 近赤外線酸素モニター測定方法
図３ ガス吸入負荷試験、起立試験方法
NIRSとして浜松ホトニクス社製NIRO300を使用。センサーを右前頭と後頭部に装着し、椅子に坐って測定を開始する（図２、図３）。
１）起立試験：起立・座位の体位変化による脳血流量（O2Hb濃度）の変化を観察した。起立後数分間の状態を観察後、座位にして変化を観察する。
２）ガス吸入負荷試験：化学物質ガスを吸入し脳血流量（O2Hb濃度）の変化を観察する。ポリ袋に脱脂綿を1枚入れ、各物質溶液を脱脂綿にスポイトで滴下し、ポリ袋の口を閉じて振り、揮発させた。直径8cmの紙製のリングを使って約8cmの広さに開口させて左手に持ち、鼻に近づけて少し匂いがしたところで止め、我慢できる程度の位置で約1分間保持してもらうことで、吸入濃度を自己調節してもらう。各ガスのポリ袋直上10cmでのおおよその濃度は労働現場での許容濃度以下であった。また、検査実施前の検査室内の各化学物質濃度測定結果は厚生労働省の指針値以下であった。
ガス吸入時は、体位を変化させないように、また、意識して無理に匂いをかがないように、また、袋を鼻に近づけ過ぎないように注意した。吸入中、吸入後の脳内酸素状態の変化、症状を記録した。
３）ガス吸入負荷後の起立試験：ガス吸入負荷後に再度起立試験を実施し、脳血流量（O2Hb濃度）の変化を観察し、ガス吸入負荷が起立試験に及ぼす影響を調べた。
２．２ 所見
ガス吸入負荷判定はO2Hbが基線より2μmol以上の変動で陽性とした。
２．２．１ガス吸入試験
１）各ガス吸入負荷試験によって、シックハウス症候群・化学物質過敏症の疑いがない例ではO2Hbは変化しない（図４）。
図４ 吸入負荷試験による酸素化ヘモグロビンの変化 ガス吸入負荷試験 正常例 41歳女性
２）シックハウス症候群・化学物質過敏症例では、脳血流量（O2Hb濃度）濃度が低下または上昇し、症状が誘発された（図５）。
図５ 14歳女性：新築家屋転居後、吐気、立ちくらみ、頭痛、全身倦怠感、失神を繰り返した。
２．２．２起立試験
起立試験判定基準：起立時O2Hbが基線に戻らず２μmol以上の変化で陽性とした。
１）起立試験正常例
正常者は起立直後または座位直後に一過性に脳血流量（O2Hb濃度）が低下したが、十数秒で以前の状態にもどり、脳血流量（O2Hb濃度）は一定に維持された(図６)。
図６ 29歳男性 起立試験正常例O2Hbは起立や座位への変化で一時的に低下するが、自己調節されて、前の値に戻る
２）起立試験陽性例
シックハウス症候群・化学物質過敏症例では起立後脳血流量（O2Hb濃度）は低下したままで、もとのレベルにもどらず、座位になることで前状態に回復した。起立によって低下した脳血流量（O2Hb濃度）が、座位で回復し前レベルを超えて上昇、その後低下し前状態に戻る過程で頭痛などの症状が誘発された(図７)。正常者では、化学物質ガスを吸入した前後で、起立試験に変化はみられなかったが(図４)、シックハウス症候群・化学物質過敏症の例では、ガスを吸入後に起立試験は悪化した(図４)。
ガス吸入前後の起立試験の変化をみることで、その症例の病状の程度や、化学物質に対する反応、さまざまな治療の効果を判断することができた。
図７ 起立試験陽性例 13歳男児 シックスクール症候群 症状：頭痛 体育館トルエン濃度0.32ppmと高値
２．３ 経過観察を行った症例
床下に有機リン系シロアリ駆除剤を使用した新築家屋に転居後神経症状を発症した男児の一例の経過を追った。
現病歴： 9歳時、床下白蟻駆除剤使用し、換気システムは台所とトイレの換気扇のみの新築一戸建て家屋に転居した。転居直後より、頭痛・吐気・めまい、立ちくらみ、酔ったような感じなど神経系の症状が繰り返し出現した。赤血球コリンエステラーゼが1.5単位（正常値1.8－2.2単位：Routh法）と低値、電子瞳孔計検査（瞳孔の大きさを計測する検査）では初期瞳孔面積（光刺激を与える前の瞳孔の面積）は年齢正常値に対して1.4標準偏差小さく（瞳孔が正常値より縮瞳し、副交感神経優位の所見）、床下の白蟻駆除剤（有機リン系殺虫剤）の影響が考えられた。
NIRSによる起立試験では脳血流量（O2Hb濃度）が著明に低下し、ガス負荷後にはさらに低下した。
表１ 室内化学物質の経過
転居2年8ヶ月後の室内化学物質濃度測定結果（表１）は、TVOC（揮発性有機化合物の総和）は居間で1300μg/m3であり厚生労働省の目標値400μg/ｍ3 を超えていた。2F洋間のホルムアルデヒドは0.312ppmで、いずれも厚生労働省の指針値（ホルムアルデヒド0.08ppm）を超えていた。揮発性有機化合物の空気中濃度は1～2年で低下するため、転居直後はかなりの高濃度であったと推測された。
以上より、気管支喘息、ダニ・花粉・動物・食物アレルギー、ホルムアルデヒドによるシックハウス症候群・化学物質過敏症、慢性有機リン中毒、起立性調節障害（起立時に脳内血流を維持できず立ちくらみや頭痛、吐き気を起こす状態のことで、化学物質吸入後に悪化した）と診断した。
充分な換気の指導、環境抗原に対する環境整備、化学物質と食物抗原に対する食事療法を行った。
14歳時、前日よりいつもの化学物質による症状が現れ、拍動性の頭痛・吐き気で起きられず、立ちくらみあり、コリン性じんましん様の発疹（小さな赤いじんましん）が著明となった。スマトリプタン（セロトニン1D/1B受容体刺激剤）を皮下注射すると、15分後には頭痛と発疹は軽減し、30分後には、頭痛・発疹消失、立ちくらみ消失、吐き気も軽減した。この症例のような皮膚の発疹は化学物質に過敏な例では時々みかける。特に、有機リン慢性曝露がある例で多い（いわゆるコリン性蕁麻疹）。脳内血管の異常な拡張と同時に、皮膚血管も拡張している状態と考えられる。そのため、セロトニン1D/1B受容体刺激剤によって血管収縮が起き、神経症状の消失とともに皮膚も改善したと思われる。
後日、同様の症状が出現したため、NIRSを装着し、セロトニン1D/1B受容体刺激剤を皮下注した。セロトニン1D/1B受容体刺激剤注射後、起立試験で脳血流量（O2Hb濃度）の変化が改善し、症状は軽減した。（図８）
図８ セロトニン1D/1B受容体刺激剤皮下注前後の起立試験所見
スマトリプタンはセロトニン受容体の活性剤であるため、神経細胞内へのセロトニン再取り込みを抑制し、脳内細胞外液中のセロトニン濃度を増加させる作用を有するSSRI（selective serotonin reuptake inhibitor）は効果が期待できると考えられた。約2ヶ月間のSSRI（Fluvoxamine maleate25ｍｇ1回1錠1日2回、体重49ｋｇ）投与後、症例の起立試験の結果は著明に改善した。（図９）
図９ Fluvoxamine maleate（SSRI)の効果
セロトニン合成酵素の補酵素であるビタミンB6を投与することでも、症状は安定し、起立試験は正常化した。
高校生になり、環境の改善を続けることで、薬剤は中止したが、症状は軽度で、起立試験は正常を保つことができるようになった。
２．４ まとめ
2001－2006年の6年間で、診療のために、シックハウス症候群・化学物質過敏症を疑った65症例（男性28例：8歳から69歳まで、平均33.2歳、女性37例：5歳から68歳まで、平均24.9歳）と、シックハウス症候群・化学物質過敏症の疑いがない対照群20例（男性6例：10歳から35歳まで、平均18.0歳、女性14例：4歳から60歳まで、平均26.8歳）に近赤外線による脳内酸素モニター（NIRO300）を使った化学物質吸入負荷試験とガス吸入負荷前後における起立試験を組み合わせ実施した。
その結果、ガス吸入負荷試験では、シックハウス症候群・化学物質過敏症疑い例の多くが陽性所見を呈し（エタノール44.4％、イソプロピルアルコール42.9％、キシレン60.0％、トルエン55.0％、ホルムアルデヒド65.6％、2-エチル-1-ヘキサノール87.5％の陽性率）、症状が誘発された。起立試験ではSHS・CS疑い例の多くが陽性（陽性率58％）であり、トルエン、ホルムアルデヒド、2-エチル-1-ヘキサノール吸入負荷試験によって正常所見が陽性化、または、陽性所見が悪化した例がみられた。シックハウス症候群・化学物質過敏症の疑いがない対照例では、所見・症状とも誘発されなかった。
起立試験では、シックハウス症候群・化学物質過敏症疑い例の多くが陽性であり、トルエン、ホルムアルデヒド、2-エチル-1-ヘキサノール吸入負荷試験によって正常所見が陽性化、または、陽性所見が悪化した例がみられた。ホルムアルデヒド吸入負荷試験で正常所見が陽性化、または、陽性所見が悪化した例では、室内ホルムアルデヒド濃度、パラジクロロベンゼン濃度の高値例が多かった。
この方法によって他覚的に病状を評価し経過を観察することができた。
以上より、NIRO300を使った化学物質吸入負荷試験とガス吸入負荷前後の起立試験は、脳内の血管拡張血管収縮の調節能力を判定することができると思われ、シックハウス症候群、化学物質過敏症の他覚的診断及び経過観察に有用なことがわかった。
２．５ 近赤外線組織酸素モニターによる脳内血流量の測定でわかったこと
酸素モニターで脳内血流量の測定を行い、わかってきたことは、脳内の血流は環境中のさまざまな化学物質・臭い、体位、行動、意識の変化などによって、常に揺り動かされていることである。
健康な状態では、思考や計算、その他、脳に酸素や栄養が必要なときは脳血流が増加するが、環境中の変化、体位の変化に対しては、急激、かつ、過剰な血流変化を起こさないように制御されている。
さまざまな化学物質によって、脳内血流の調節が障害されると、脳内の血流の調節力は低下し、症状が誘発される。障害された状態で、さらに臭い物質や化学物質を吸い込むと、脳内血流の調節はさらに悪化していく。特に、有機リン、有機塩素系化学物質などの殺虫剤・防虫剤物質に曝露されると、脳内血流の調節力は障害され、臭いに対しても敏感になる。
この状態はセロトニン1D/1B受容体刺激剤を皮下注射すると、頭痛、吐き気、立ちくらみ、発疹（血管拡張による皮膚の発赤、じんましん）などの症状が改善し、NIRS所見は改善し、起立性の脳血流低下も軽減することがわかった。
健康な状態を維持するためには、脳内の血流量をそのときの状況にあわせて調節することが大切である。そのために、健常なセロトニン神経系の発達が必要である。症例の経過をみていると、乳児期・幼児期の成長期に受けた化学物質の影響は、成長後まで残る可能性がある。
２．６ 有機リン系殺虫剤によるセロトニン神経系の発達障害
最近の研究では、発達中の子供に有機リン系殺虫剤を作用させるとセロトニン神経系の発達が障害されることが、動物実験によってわかってきた5-11）。現在の多くの子供たちが抱えている、じんましんなどアレルギー疾患、偏頭痛、シックハウス症候群・化学物質過敏症、発達障害（注意欠陥多動障害12）など）、不安症、うつ病などの発病に、有機リン系殺虫剤の発達期での曝露が影響している可能性がある。
引用文献
１）角田和彦、吉野博、天野健太郎、飯田望、高田美紀、松本麻里、片桐寿美、北條祥子、武田篤、石川哲：厚生労働科学研究費補助金「シックハウス症候群の病態解明、診断治療法に関する研究事業」分担研究報告書 H12-14年「新築・リフォームに伴って室内で使用された化学物質が小児のアレルギー性疾患の病態に及ぼす影響」報告書（2003）
２）角田和彦、吉野博、天野健太郎、松本麻里、北條祥子、石川哲：新築・リフォームに伴って室内で使用された化学物質が小児のアレルギー疾患の病態に及ぼす影響．臨床環境医学13：26-34（2004）
３）上山真知子、角田和彦、吉野博、北條祥子、石川哲：厚生労働科学研究費補助金（健康科学総合研究事業）「微量化学物質によるシックハウス症候群の病態解明、診断・治療対策に関する研究」総括研究報告書（平成15-17年度）研究テーマ：一般市中病院でのシックハウス症候群の診断と治療方法を研究-近赤外線酸素モニターによるシックハウス症候群の診断・経過観察：化学物質吸入負荷試験と起立試験-6年間のまとめ（2006）
４）角田和彦、他：近赤外線脳内酸素モニターによるシックハウス症候群の診断. 臨床環境医学12：15-26（2003）
５）J. E. Aldridge, E. D. Lewvin, F. J. Seidler, and T. A. Slotkin, Developmental Exposure of Rats to Chlorpyrifos Leads to Behavioral Alternations in Adulthood, Involving Serotonergic Mechanisms and Resembling Animal Models of Depression,Environ Health Perspect 113:527–531（2005）
６）Theodore A. Slotkin and Frederic J. Seidler, The alterations in CNS serotonergic mechanisms caused by neonatal chlorpyrifos exposure are permanent, Developmental Brain Research, 158:115–119（2005）
７）Justin E. Aldridge, Armando Meyer, Frederic J. Seidler, and Theodore A. Slotkin, Alterations in Central Nervous System Serotonergic and Dopaminergic Synaptic Activity in Adulthood after Prenatal or Neonatal Chlorpyrifos Exposure, Environ Health Perspect, 113:1027–1031（2005）
８）Justin E. Aldridgea, Armando Meyera,b, Frederic J. Seidlera, and Theodore A. Slotkina, Developmental exposure to terbutaline and chlorpyrifos: pharmacotherapy of preterm labor and an environmental neurotoxicant converge on serotonergic systems in neonatal rat brain regions, Toxicology and Applied Pharmacology, 203: 132–144（2005）
９）Justin E. Aldridge, Frederic J. Seidler, Armando Meyer, Indira Thillai, and Theodore A. Slotkin,Serotonergic Systems Targeted by Developmental Exposure to Chlorpyrifos: Effects during Different Critical Periods, Environ Health Perspect, 111:1736–1743( 2003)
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