性ホルモンが免疫の発達に及ぼす影響をみてみましょう。性ホルモンは胎児期や思春期に影響して正常な免疫発達を促します(1-5)。生後、エストロゲン（卵胞ホルモン）は微量ではTh-1を亢進させ、多量ではTh1を抑制します。プロゲステロン（黄体ホルモン）はTh2を亢進させ、Th1を抑制します。アンドロゲン（男性ホルモン）はTh-1、Th-2とも抑制します。したがって、思春期になり性ホルモンの分泌が正常に行われ、アレルギー反応を抑制できるようになると、激しいアレルギー反応はおさまっていきます。しかし、性ホルモンによる正常な免疫発達は、環境中に存在するさまざまな化学物質（女性ホルモン様作用、脱男性ホルモン作用などを有する）によってかく乱される可能性があります（6-8）。
では、性の違いや性ホルモンの有無によってアレルギー性疾患はどのような違いが生じるのでしょうか？ 図は、当院のアナフィラキシー症例を年齢別にみたものです。発病件数は低年齢に最大のピークがありますが、次に性ホルモンの分泌が開始される思春期にピークがあります。思春期の悪化は、性ホルモン分泌が順調に行われないこと、免疫系を活性化させる成長ホルモンの影響、自分自身で生活を計画し始めうまくいかないことなどが一因と考えられます。
思春期前では男児に多く、死亡例は3例とも男児です。しかし、思春期以後、発症数は減少します。特に、男性は激減し、女性に多くなります。
さらに、高年齢でみると、性ホルモン分泌が活発な20歳から40歳までは、減少し、40歳を越えると、また、増加します。
同様の傾向は、東北地方の喘息死亡例の統計でもみられます。喘息死は、思春期に山があり、20から40歳で減少、40歳をこえると増加します。
当院でアレルギー原因精査のために検査した症例における総IgE値を年齢・性ごとにみたものです。女性の場合は、思春期かけて上昇し、その後は低下し、４０歳を過ぎると再度上昇する傾向があります。男性の場合は、女性と比べて思春期以後にも上昇し、女性に比べると常に高い値が続き、徐々に低下、45歳ごろから再度上昇する傾向があります。本来、健康成人男性は男性ホルモンによってIgE産生が抑制されていると思われます。成人男性の有症状者はIgE産生機構の異常、性ホルモン機構の異常を起している可能性があります。
生殖器および脳は、男性ホルモンが作用したときに男性化し、性的二形成が起こります。胸腺においては、エストロゲンによって女性型の免疫が、テストステロンとエストロゲンによって男性型の免疫が形成されると考えられます。
これらの過程に化学物質はエストロゲン様作用・脱男性ホルモン様作用・アロマターゼ阻害作用を及ぼすことなどによって影響していると思われます。
正常な免疫発達では、胎児期早期に基本的な免疫臓器が作られ、胎児期後期には母親を介して食物やダニなど環境抗原に感作されます。生後早期に環境中の抗原（食物も含む）に出会って免疫が発達していきます。思春期になって性ホルモンの分泌が始まり、免疫系の最終構築が起こり、大人のしっかりとした免疫を手に入れます。
胎児期臓器形成期、妊娠後期から新生児・乳児期の環境中の抗原暴露期、思春期の性ホルモン分泌開始期などの免疫発達過程に、多種の化学物質が影響を与えていると考えられます。思春期になり性ホルモンの分泌が始まり、免疫やアレルギー反応の抑制力と調節力を手に入れられように、胎児や小児の生活環境・食生活を整える必要があります。小児科医として子どもたちを診察する場合、将来の免疫の獲得を目指して診療することの大切さを感じています。今後、これらの影響の１つ１つが解明されるとともに、健全な免疫発達ができるような環境を子供達に提供する必要があります。
2002/11/30 追記
2002年11月、日本内分泌撹乱化学物質学会第5回研究発表会において、ビスフェノールAを生後5日目の雄ラットの脳室内に注入し、生後4-5週に検査をすると、注入をしなかったラットに比べて多動性が増すことが報告されました（9）。同様の報告が数件、同じ研究発表会で行われています。
また、ビスフェノールAはTh2タイプのアレルギー反応を起こす体質であるBALB/ｃマウスに作用させると、Th2反応（IgEの産生を高めるアレルギー反応）を亢進させることが報告されました（10)。
ビスフェノールAはPC（ポリカーボネイト）として、自動車ヘッドライト用カバー、CD、DVDなどプラスチック製品、食器（*）、赤ちゃん用歯固め・哺乳瓶（*） 、缶詰内側さび止め皮膜（*）として使用されてきました。また、エポキシ樹脂として、接着剤、缶詰内側さび止め皮膜（*）などに使用されてきました。しかし、 （*）がついたものは、現時では使用が自粛されています。しかし、尾崎らは、紙製品にもビスフェノールAが含まれており、特に、再生紙では濃度が高く、ファーストフード店の食品包装紙ではさらに濃度が高いことを報告しました（11）。
ビスフェノールAは胎児のへその緒からも検出されています。ダイオキシンなどの蓄積性のある化学物質とは違い、ビスフェノールAは代謝が早いため、現時点での対策が、即体内での残留低下の効果を起こすと思われます。
食品が直接接触する場所には、紙製品、特に再生紙を使用することは避ける必要があります。
輸入小麦、町内会薬剤散布、松くい虫防除、家庭菜園、果樹園、農地での殺虫などで、広範囲にわたって多量に使用されてきた有機リン系殺虫剤であるフェニトロチオン（商品名：スミチオン）に抗男性ホルモン作用のあることが、 2001年田村廣人らによって報告されました(12)。その後、Sohoniらがフェニトロチオンは、男性ホルモンと男性ホルモン受容体との結合を阻害することを報告しました(13)。その強さは、前立腺癌治療薬として使われる抗男性ホルモン剤であるフルタミドに匹敵し、抗男性ホルモン（環境ホルモン）として知られている除草剤リニュロンの8倍、有機塩素系農薬DDTの分解代謝産物であるp,p‘-DDEの35倍もありました。
アレルギーの面からみると、男性の免疫が女性化し、アレルギー反応を悪化させている可能性が考えられるため、抗男性ホルモン作用のあるフェニトロチオンはアレルギー性疾患悪化原因のひとつのとしてさらに疑いが強くなりました。
Reiko Mizunoは1970年代から日本の胎児死亡例における男女比が上昇（男子が死亡する率が高くなっている）ことを報告しました（14）。また、彼女らは、2002年日本内分泌かく乱化学物質学会において、松枯れ防止のためにフェニトロチオン散布面積が全国で一番広い鳥取県における男子胎児死亡（死産男女比）がもっとも高いことを報告しています（15）。フェニトロチオンの影響は胎児期からすでに始まっている可能性があります。
学校給食のパンでの残留、市販輸入小麦製品での残留、町内会や公園、学校、交通機関での散布、松くい虫防除での散布、畳の防虫シートの使用、観葉植物などでの使用は早急に見直されるべきです。
参考文献
1）Srikanth Yellayi et al: Normal development of Thymus in Male and Female Mice Requires Estrogen/Estrogen Receptor-α Signaling Pathway. Endcrine12:207-213, 2000
2）Salem ML, Matsuzaki G, Kishihara K, Madkour GA, Nomoto K. :beta-estradiol suppresses T cell-mediated delayed-type hypersensitivity through suppression of antigen-presenting cell function and Th1 induction. Int Arch Allergy Immunol 121(2):161-9, 2000
3）Forsberg JG. :The different responses of the female mouse thymus to estrogen after treatment of neonatal, prepubertal, and adult animals. Acta Anat (Basel) 157(4):275-90, 1996
4）山本貴義ら（岡山大学耳鼻咽喉科、生体防御医学）：in vivo IgE産生におよぼす男性ホルモンの影響、アレルギー48：981、1999
5）NANCY J. OLSEN, GARY OLSON, SUSAN M. VISELLI, XIUJING GU, WILLIAM J. KOVACS: Androgen Receptors in Thymic Epithelium Modulate Thymus Size and Thymocyte Development. Endocrinology 142: 1278-1283, 2001
6）田暁麗、高本雅哉、菅根一男：BALB/cマウスにおけるTh1/Th2バランスへのビスフェノールAの影響、日本内分泌撹乱化学物質学会第４回研究発表会要旨集：328、2001
7）Nobue Watanabe, Masanobu Ohsawa:Elevated serum immunoglobulin E to Cryptomeria japonica pollen in
rats exposed to diesel exhaust during fetal and neonatal periods. BMC Pregnancy and Childbirth2:2 2002( http://www.biomedcentral.com/1471-2393/2/2）
8）加藤琢磨：トリブチル錫によるTh1/Th2インバランスの誘導、日本職業環境アレルギー学会雑誌10：10、2002
9)増尾好則、石堂正美、国本学、森田昌敏、岡修一：内分泌かく乱化学物質によるラット多動障害． 日本内分泌撹乱化学物質学会第5回研究発表会要旨集：324、2002
10)高本雅哉、田暁麗、菅根一男：ビスフェノールAによるTh2細胞からのIL-4産生の亢進．日本内分泌撹乱化学物質学会第5回研究発表会要旨集：80、2002
11)尾崎麻子、山口之彦、藤田忠雄：食品関係の私製容器包装中に含まれる環境ホルモン及びその関連物質．日本内分泌撹乱化学物質学会第5回研究発表会要旨集：126、2002
12）Tamura H, Maness SC, Reischmann K, Dorman DC, Gray LE, Gaido KW: Androgen receptor antagonism by the organophosphate insecticide fenitrothion. Toxicol Sci60:56-62, 2001
13）Sohoni P, Lefevre PA, Ashby J, Sumpter JP: Possible androgenic/anti-androgenic activity of the insecticide fenitrothion. J Appl Toxicol 21:173-178, 2001
14）Reiko Mizuno: The male/female ratio of fetal deaths and births in Japan. Lancet356:738-739,2000
15）水野玲子：都道府県別“死産性比”の推移と鳥取県の事例．日本内分泌撹乱化学物質学会第5回研究発表会要旨集：406、2002
