坂総合病院小児科：角田和彦・佐藤亜矢子・丹野仁・玉橋征子・渡辺瑞香子
目的
アメリカではアスピリンの含有がすべての製剤で表示されアスピリンが使用されなくなってからライ症候群（意識障害、けいれん、発熱を主な症状とし、脳浮腫・肝細胞の小脂肪滴を伴う脂肪変性を起こす疾患群）の発病は激減し、1994年からは年間0～2例の発病となっている。（文献１）。日本全体では年間10例以上の症例があり（文献２）発病阻止に成功したアメリカとは大きな違いがある。ライ症候群発病には解熱剤の影響が考えられているが今だその因果関係は十分解明されていない。そこで、当院におけるライ症候群死亡例の解熱剤使用状況を把握し、同症候群に対する解熱剤の影響を考察した。
方法
1981年から1999年までの19年間に坂総合病院小児科で経験したライ症候群死亡例をふくむ全病死例を調査し、解熱剤使用状況を検討した。ライ症候群の一部では使用した解熱鎮痛剤による抗原特異的リンパ球刺激試験（以下LST）をSRL（株）に依頼して測定した。使用した解熱剤が坐剤の場合、そのままの剤形ではLSTが出来ないため同製薬会社の同薬錠剤を使用し、アセトミノフェン坐薬の場合はアセトアミノフェン末を使用した。また、全死亡例中、血液が保存されていた症例の一部で、炎症性のサイトカインであるTNF-α（ELISA法）、IL-1β（ELISA法）をSRL（株）に依頼して測定した。
結果
1981年から1999年までの19年間の病死例は77例（周産期死亡は除く）あり、3歳以下と思春期に集中していた。うちライ症候群は12例（病理解剖にて診断した確定ライ症候群11例、臨床経過・臨床所見から診断した臨床ライ症候群１例で、全例著明な脳浮腫を伴っていた）あり全病死例の15.6％を占めた。発病時年齢は生後４ヵ月から14歳まであり、1988年より1999年まで年間０～3例を経験した（図1、表1：略）。性別では男7例、女5例であり、やや男児に多い傾向があった。ライ症候群例において、感染症が診断できた例はインフルエンザB・アデノウイルス・キャンピロバクター同時感染1例、インフルエンザA およびインフルエンザB同時感染１例、ヘルパンギーナ疑い1例、他は不明であった。
ライ症候群12例中解熱剤使用は８例であり、メフェナム酸シロップ単独1例、メフェナム酸シロップ+ジクロフェナクナトリウム坐薬3例、メフェナム酸シロップ+坐薬（薬剤名不明）1例、メフェナム酸シロップ+アセトアミノフェン坐薬１例、インドメタシン坐薬1例であった。解熱剤投与開始から発病までの時間は最長7日、最終投与からは2時間から12時間であった。不使用4例中1例は兄弟4人中３人がライ症候群で死亡しており、何らかの遺伝性疾患が考えられ精査したが、結局原因は不明であった。
1988年に解熱剤使用後ライ症候群発病2例、脳炎死亡１例、急変1例を経験し、解熱剤使用と死因との間に何らかの関係があると考えられたため、当院ではそれ以後解熱剤の使用を控えてきた。その後のライ症候群10例中、当院治療中の患者からのライ症候群発病は解熱剤未使用の1歳女児の1例のみだった。他は他院で加療し解熱剤使用中の６例と未使用の１例、当院初診の解熱剤未使用患児が2例であり、当院治療中の患児からの発病は激減した。
抗原特異的リンパ球刺激試験
1993年以後発病の確定ライ症候群7例中解熱剤を使用した５例において、使用した解熱鎮痛剤によるLSTを測定した（表2：略）。1例はPHA（Phytohemagglutinin）による非特異的リンパ球刺激試験においてリンパ球機能低下と判断されたため判定不能、1例は血液の保存状態が悪く検査できなかった。５例中2例で使用した解熱剤によるリンパ球刺激試験はStimulation Index％（以下S.I.％と略す）≧181％であり、陽性であった（各例のS.I.％は、7ヵ月男児：ジクロフェナクナトリウム211％陽性、３歳男児：メフェナム酸217％陽性・ジクロフェナクナトリウム137％陰性）。PHAリンパ球機能検査低値例ではリンパ球自体の非特異的な増殖能力が障害されており、抗原薬剤を添加し刺激しても増殖反応を起こさないため薬剤に対する増殖能を判定できないことが通常である。しかし、アセトアミノフェン坐薬を連日7日間使用した8歳男児はPHAによるリンパ球機能検査が低値にもかかわらずアセトアミノフェンに対する増殖能はS.I.％301％と高値であり、アセトアミノフェンに対する特異的な増殖能は維持されていると思われLST陽性と判断した。２例目の３歳男児はメフェナム酸には陽性だったが、ジクロフェナクナトリウムには陰性であり、解熱剤によって過敏性の亢進に差がみられた。
サイトカインの測定
TNF-α、IL-1βは、通常細菌性リポ多糖体（lipopolysaccharide:LPS）などの刺激により単核球など単核食細胞から放出され、発熱・炎症反応などを引き起こすサイトカインである。近年の報告では脳炎・脳症時にこれらのサイトカインが脳脊髄液中や血液中で上昇し病状を悪化させる可能性が指摘されている（文献３，４）。また、解熱剤使用により増加することも指摘されている（文献5、6、7、8）。
そこで、当院死亡例中、血液を凍結保存してあったライ症候群４例（解熱剤使用3例、未使用1例）、脳炎１例（解熱剤未使用）、Ａ群溶連菌による敗血症例１例（解熱剤使用）、インフルエンザまたは単純ヘルペスウイルス感染によると思われる壊死性気管気管支炎１例（解熱剤使用）において血清中のTNF-α、IL-1βを測定した（表３：略）。ライ症候群症候群と脳炎例では、解熱剤使用の有無に関わらずTNF-α、IL-1βとも全例低値であった。来院時のＣＲＰが高値（28.8mg/dl）で炎症反応が強かったＡ群溶連菌による敗血症例ではTNF-α、IL-1βともに高く、ＣＲＰが高値（25.4mg/dl）の壊死性気管気管支炎ではTNF-αのみが高値であった。
その他の解熱剤使用後の死亡例
他の疾患では19年間に8例が解熱鎮痛剤使用後急変し死亡した。
1歳女児麻疹脳炎：メフェナム酸シロップ使用後けいれん重積となった。15歳女児脳炎：トルメチン服用。１歳男児気管支喘息発作重積：インドメサシン坐薬使用後重積状態となり、その後アスピリン静脈注射・スルピリン筋肉注射が追加された。13歳男児脂肪塞栓症：アセトアミノフェンとサリチル酸静脈注射及びフェナセチン含有製剤投与後急変、１歳女児：発熱2日目に解熱剤（名称不明）使用後突然死、9ヵ月男児出血性水痘：発熱時メフェナム酸シロップ連用とアセトアミノフェン坐薬使用、13歳女児壊死性気管気管支炎：発熱時イブプロフェンとメフェナム酸服用、８ヵ月男児A群溶連菌による敗血症：抗生剤未投与でアセトアミノフェン坐薬使用。
ライ症候群例およびその他の解熱剤使用後死亡例のアレルギー状態
ライ症候群１２例中、解熱剤使用例8例中6例でアレルギー性疾患（気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、じんましんなど）の既往があった（表１：略）。また、解熱剤使用例でかつIgE検査施行した5例中3例では食物・ダニ・動物上皮のどれかまたはすべてでIgE陽性であった。解熱剤未使用の４例でも、１例にアレルギー性疾患の既往あり、２例では２親等内の家族にアレルギー性疾患の病歴があった。食物アレルギーがある3歳女児（解熱剤のLSTが施行できなかった例）ではアレルギー原因食品（市販カレールー中の小麦と牛乳成分）の摂取が事前にあり、解熱剤の使用が重なった直後にライ症候群を発病した。
ライ症候群以外の疾患における解熱剤使用後死亡例でも８例中６例ではアレルギー疾患の既往があり、残り1例も家族にアレルギー性疾患があった。このうち、IgE検査施行またはすでに以前に検査してあった７例中４例では食物・ダニ・花粉のどれかまたはすべてでIgE陽性であった。
つまり、ライ症候群解熱剤使用8例中6例、その他の解熱剤使用後死亡例では8例中７例でアレルギー体質を有しており、解熱剤使用例はライ症候群およびその他の疾患どちらにおいても高率にアレルギー体質を持っていた。
考案
解熱剤が脳症発症に与える影響としては次のようなことが考えられている。
１）解熱剤投与によって感染したウイルスが増殖することが報告されている。ウイルスを感染させたウサギにメフェナム酸を投与すると、10羽中7羽が死亡、非投与群は6羽中1羽のみが死亡した。最大約850倍のウイルス増殖が観察された。詳しい機序は分かっていないが、ウイルスが増殖することでサイトカイン産生が亢進し、組織障害が強くなることが考えられている（文献９）。
２）解熱剤によってTNF-αなどのサイトカイン産生が亢進することが報告されている。報告されているTNF-αの産生に関する実験結果（文献5、6、７、８）をまとめると、デキサメサゾンやプロスタグランジンE2（以下PGE2）はTNF-α産生を低下させ、解熱剤はTNF-α産生を増加させる（解熱剤がCOX１：サイクロオキシゲナーゼ１の活性を抑制するため、PGE2産生が低下するためと言われている。デキサメサゾンなどの副腎皮質ホルモンはCOX2活性のみを抑制しCOX1活性を抑制しないため、PGE2の産生低下が起こらない）。 今回の症例での測定では血液中のサイトカインを測定しているので脳の障害を直接反映しているわけではないが、脳脊髄液中のTNF-α値が高い例では血中の値も高いという報告（文献３）を考慮して考えると、今回の測定検討結果はライ症候群のTNF-α値は低く、ライ症候群発症にはTNF-α以外の要因を考慮する必要があるものと思われた。
３）アラキドン酸代謝へのさまざまな影響（上記のごとくCOX１抑制→PGE2産生減少など）が考えられている。
４）解熱剤によって腸管粘膜など膜の透過性が亢進し異物・アレルゲンの体内侵入が増加するため免疫の腑活化・アレルギー反応の亢進が生じる可能性がある。とくにジクロフェナクナトリウムやサリチル酸ナトリウム、インドメタシンは生体膜の透過性を亢進させる（文献10）。また、解熱剤のみの服用またはアレルゲン食品のみの摂取では症状は誘発されないが、食物アレルゲンの摂取と解熱剤の使用が重なることでアナフィラキシーを誘発することが報告されており、解熱剤が腸管粘膜でのアレルゲン吸収を高め、免疫反応亢進に何らかの影響を与えている可能性は高い（文献11、12、13、14、15、16）。しかし、この点はまだ詳しい研究がされていない。
５）LSTは患児血液から取り出した単核球（リンパ球と抗原提示細胞である単球など）を抗原とともに培養し、活性化されたTリンパ球内で合成されるDNAに放射線でラベルされたチミジンを取りこませることによって、抗原によって活性化されるTリンパ球が存在すること（抗原に対する過敏性を有すること）を確認する検査である（文献17）。今回のLSTの結果からみると、ライ症候群では過敏性のある解熱剤の使用によって免疫・アレルギー反応が亢進しライ症候群発病を誘起している可能性、または、何らかの原因でLSTが亢進する状況が作り出されていることが考えられた。
当院におけるLST陽性率
1993年7月1日から2000年3月31日までの７年間にアレルギー・過敏症の原因物質精査のために当院でおこなったLSTは665件あり、うち450件は牛乳・卵などの食品、215件が薬品であった。解熱鎮痛剤剤は59件あり、18歳以上で36件中陽性8件（22％）、17歳以下で23件中わずか3件（13％）のみが陽性であった。ライ症候群以外の症例では21件施行し、うち2件が陽性であり陽性率は9.5％である。文献的にも10％程度の陽性率であるといわれている（文献18）。今回のライ症候群では、PHAによるリンパ球機能検査低下のため判定出来なかった１例を入れても５件（４例）中3件（3例）が陽性（60％）であり、一般的な陽性率に比してかなりの高率である。
個体の免疫状態の経年的な変化の可能性
解熱剤使用ライ症候群８例中6例が何らかのアレルギー性疾患を有していた。感染時に、過敏症を起こしている解熱剤を使用することで免疫反応亢進が生じ、脳浮腫発症の誘因または原因となる可能性が考えられた。また、使用した解熱剤によって、すでに存在するアレルギー反応が亢進しライ症候群発病を誘引している可能性も考えられた。ポンタールシロップは1978年6月に発売され、当院では同年12月から使用開始している。ボルタレン坐薬は1981年に販売開始されたが当院小児科では使用していない。当院で発病または他院で発病し当院に搬入されたライ症候群は1988年から診断されており、販売開始からライ症候群発病まで10年ほどのブランクがある。病気を起こす子供たちの側からみてみると、アレルギー反応や過敏症を起こしやすい子供が増えてきており個体側の免疫状態が経年的に変わり、解熱剤に対する反応も変化してきている可能性が考えられた。
厚生省の医薬品・医療用具等安全性情報
厚生省の「インフルエンザの臨床経過中に発症した脳炎・脳症の重症化と解熱剤の使用について（医薬品・医療用具等安全性情報158：平成12年１月）」では、因果関係はまだ明確ではないとしながらも、「解熱剤の投与の有無と死亡について解析を行ったところ、ジクロフェナクナトリウムまたはメフェナム酸が使用された症例では使用していない症例に比較して死亡率が高かった」ことを報告している（文献19）。また、その見解に対するさまざまな意見が出されており、メフェナム酸やジクロフェナクナトリウムを解熱剤としての使用は制限する必要があるという意見が多い（文献20）。今回の我々の調査から考えると、感染性疾患に対する解熱剤使用は個体の免疫的な状態によっては重篤な事態を招く可能性がある。発熱は防衛反応上生体に有利に働く適応反応であり（文献21）、安易な解熱剤使用は避けるべきと思われる。
日本では、ライ症候群発病と解熱鎮使用との関係においてまだ十分な疫学的な調査が行われていないが、発病数においてアメリカとの差は重大と思われ早急な調査と対策が必要と思われた。
文献
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